礼来4亿美元收购Nektar的IL-2衍生物

【新闻事件】:今天礼来宣布将以1.5亿美元首付、2.5亿里程金收购Nektar的IL-2衍生物NKTR358。NKTR358四个月前进入多发性硬皮症一期临床,礼来将承担75%的二期临床开发费用,而Nektar将在不同适应症有参与三期临床开发权力。Nektar最近与武田、施贵宝等多家大药厂有战略合作,而礼来以前不怎么参与这样的早期合作。

【药源解析】:Nektar号称NKTR358是首创药物,可能有广谱免疫抑制活性,在多种常见免疫疾病可能有效。根据其网站公布信息,NKTR358是一个IL-2与高聚物偶联的药物,序列和药理作用与已经上市25年的IL2一样。IL-2半衰期只有1-2个小时,而NKTR358每月只需注射1-2次,所以半衰期显著延长。从这个意义上看NKTR358应该算个me-better药物。 但上市的IL-2剂量很高,用于肾癌治疗。而NKTR358剂量只有IL-2的5%不到,准备用于自身免疫疾病,机理也略有不同,从这个意义上讲NKTR358确实可以算是首创(first-in-class)。

与其它免疫疾病药物不同,NKTR358不是抑制所有免疫应答细胞,而是选择性抑制Treg(免疫异质性T细胞)。自身免疫应答T-细胞在释放到系统前基本都被筛除,但也会有一些漏网分子。Treg负责控制这些漏网T细胞的活性,避免自身免疫疾病。Treg在动物基因敲除、人体试验显示对控制自身免疫非常重要,所以选择性激活Treg是治疗自身免疫疾病一个不错的思路。

IL-2是最早上市的免疫疗法,在肾癌和恶黑产生15%应答,完全应答、部分应答各一半。但是这个适应症IL-2剂量很高,副作用很大。IL-2是T细胞生长因子,能够促进T细胞繁殖,所以1993年IL-2敲出动物显示严重自身免疫疾病令很多人颇为意外。原来Treg表达IL-2受体多于其它T细胞,所以失去Il-2后虽然其它T细胞增殖下降但抑制性Treg损失更大。现在已有不少临床前和少数临床试验显示低剂量IL-2确实抑制自身免疫应答。

今年4月礼来和Incyte的JAK1/JAK2双抑制剂baricitinib的上市申请被FDA拒绝,因为剂量和安全性数据不够完整,令礼来产品线受到一定冲击。但Baricitinib在三期临床疗效不错,并已经在欧盟上市,所以最后在美国上市应该没有问题。礼来最近重磅药物产出有限,被指责微量创新。所以现在需要一些全新思路药物补充产品线,如10亿收购5HT1F受体激动剂Lasmiditan、18亿参与辉瑞tanezumab开发等。自身免疫疾病竞争激烈,除了疗效/安全性要有特色,使用方便性也可能会是重要性质。NKTR358可以患者自己注射,剂量和给药频率均低于IL-2,安全性也好于IL-2。所以虽然IL-2已经上市25年,但估计与NKTR358在自身免疫疾病竞争阻力比较大。

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