礼来4亿美元收购Nektar的IL-2衍生物

【新闻事件】：今天礼来宣布将以1.5亿美元首付、2.5亿里程金收购Nektar的IL-2衍生物NKTR358。NKTR358四个月前进入多发性硬皮症一期临床，礼来将承担75%的二期临床开发费用，而Nektar将在不同适应症有参与三期临床开发权力。Nektar最近与武田、施贵宝等多家大药厂有战略合作，而礼来以前不怎么参与这样的早期合作。

【药源解析】：Nektar号称NKTR358是首创药物，可能有广谱免疫抑制活性，在多种常见免疫疾病可能有效。根据其网站公布信息，NKTR358是一个IL-2与高聚物偶联的药物，序列和药理作用与已经上市25年的IL2一样。IL-2半衰期只有1-2个小时，而NKTR358每月只需注射1-2次，所以半衰期显著延长。从这个意义上看NKTR358应该算个me-better药物。 但上市的IL-2剂量很高，用于肾癌治疗。而NKTR358剂量只有IL-2的5%不到，准备用于自身免疫疾病，机理也略有不同，从这个意义上讲NKTR358确实可以算是首创（first-in-class）。

与其它免疫疾病药物不同，NKTR358不是抑制所有免疫应答细胞，而是选择性抑制Treg（免疫异质性T细胞）。自身免疫应答T-细胞在释放到系统前基本都被筛除，但也会有一些漏网分子。Treg负责控制这些漏网T细胞的活性，避免自身免疫疾病。Treg在动物基因敲除、人体试验显示对控制自身免疫非常重要，所以选择性激活Treg是治疗自身免疫疾病一个不错的思路。

IL-2是最早上市的免疫疗法，在肾癌和恶黑产生15%应答，完全应答、部分应答各一半。但是这个适应症IL-2剂量很高，副作用很大。IL-2是T细胞生长因子，能够促进T细胞繁殖，所以1993年IL-2敲出动物显示严重自身免疫疾病令很多人颇为意外。原来Treg表达IL-2受体多于其它T细胞，所以失去Il-2后虽然其它T细胞增殖下降但抑制性Treg损失更大。现在已有不少临床前和少数临床试验显示低剂量IL-2确实抑制自身免疫应答。

今年4月礼来和Incyte的JAK1/JAK2双抑制剂baricitinib的上市申请被FDA拒绝，因为剂量和安全性数据不够完整，令礼来产品线受到一定冲击。但Baricitinib在三期临床疗效不错，并已经在欧盟上市，所以最后在美国上市应该没有问题。礼来最近重磅药物产出有限，被指责微量创新。所以现在需要一些全新思路药物补充产品线，如10亿收购5HT1F受体激动剂Lasmiditan、18亿参与辉瑞tanezumab开发等。自身免疫疾病竞争激烈，除了疗效/安全性要有特色，使用方便性也可能会是重要性质。NKTR358可以患者自己注射，剂量和给药频率均低于IL-2,安全性也好于IL-2。所以虽然IL-2已经上市25年，但估计与NKTR358在自身免疫疾病竞争阻力比较大。