医学驱动，助力新产品上市

“这是一个最好的时代，这是一个最坏的时代”。疾病领域的发展越来越快，疾病的作用机制比以往了解的更加清晰，同时药监政策利好，审批流程和政策与国际接轨，使得更多新型药物获批走向临床治疗。然而，如何在竞争激烈的医药环境下成功上市新产品？如何有效驱动医学、市场、准入3M合力助力新产品上市？对于药企而言，仍在摸索探寻。2019年8月，国家出台了新版《药品管理法》，对药品上市后管理提出更为严格的要求，规定持有人建立年度报告制度，将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向药品监管部门报告；同时主动开展药品上市后研究，对药品安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。鉴于此，医学驱动在新产品上市过程中扮演越来越重要的角色，为药企变革创造重大价值。本文就医学部在新产品上市过程中的主要职能进行剖析，涵盖洞见收集与分析、数据生成以及产品生命周期管理三个支柱，并将通过一个具体实例，围绕某药物X上市过程中进行的一系列医学工作进行总结介绍。

洞见收集与分析

医学策略，洞见先行。无论是老产品，还是新产品，医学洞见都是医学事务工作的灵魂。医学洞见可以关乎诊断、治疗、产品疗效和安全性、药物可及性等，它是鲜活的、是动态的，并不是一成不变的。医学洞见可以是临床实践中具体的疗效安全性结局，也可以是利益相关者的治疗体验。在产品上市之前，医学洞见可以为产品未来的临床价值和产品定位“把脉”，以便准确定位新产品最佳干预时机和精准的患者人群。医学洞见的获取途径很多，如专家顾问会、MSL一对一拜访、大会发言、文章发表以及网络发布的专家访谈等。由于大会发言和网络发布的专家访谈通常会受到药企的赞助，因此观点难免会存在偏倚，而专家顾问会以及一对一拜访中收集到的医学洞见质量更高。对于一个医学团队，我们面临的是全国几十位KOL，“散、乱、杂”的医学洞见不适合总结KOL观念的趋势，因此医学洞见非常有必要量化评估，不能仅仅停留在定性分析。下面分享的某产品围上市期开展的医学洞见项目具体阐述了开展的步骤和分析思考。

(1) 从patient journey来，到patient journey去

Patient journey描述了一位患者自就诊到治疗的全过程，重要的分叉节点背后都隐藏了一个“黑匣子”，探索这个“黑匣子”里的秘密即可以解决我们最关心的医学问题。对于一个新产品，应该首先着眼于产品本身的优势数据（疗效、安全性、优势人群等），梳理竞品的主要研究数据；总结国内外权威指南的诊疗流程推荐，并参阅国际先进诊疗中心发布的诊疗路径；结合patient journey中未知的“黑匣子”确定医学策略制定过程中需要我们去回答的问题。这个过程也就形成了我们的洞见调研的问卷，统一的问题可以帮助我们更好地发现KOL对疾病诊断治疗的观念。在产品上市前，我们锁定了13个最为关键的核心问题，包括8个适应证相关的疾病诊断和整体治疗相关以及5个产品特性相关的问题，并根据既往拜访了解到的信息设置每道问题可能的答案。问题和答案设置的目的是为了定量分析，但同时也可以允许“异常值”的存在，通过添加备注的形式体现。在项目执行过程中，问卷不会直接拿给KOL填写，而是由MSL通过谈话引导来获取答案，以提高洞见的质量。根据产品上市计划设置合理的洞见调研的时间框架。调研获取的答案通过简单的汇总和统计分析便可以产生一份洞见调研报告，对于每一个问题深入分析，挖掘新产品可能潜在的机会点和障碍点，以找到贴近专家和临床需求的医学故事。某一阶段的问题得到解释后，还可以开展下一轮的洞见调研，回答上一轮调研中所发现的新的关键性问题，帮助策略的动态调整。从patient journey挖掘问题，再把我们得到的答案嵌入到patient journey中去，自此，便形成了理想的患者诊疗路径。

(2) 定性定量，相辅相成

谈到专家观念，我们很多时候是抛出一系列问题来确定专家观念所属的象限，准确快速识别专家观念可以节省更多资源和时间。在该新产品上市中，结合产品优势数据以及疾病诊疗提炼了4个关键阐述（S1-S4），并参考洞见定量调研得到的信息列出可能的答案，按照强烈同意、部分同意、中立、不同意、强烈不同意来进行分层，4个问题答案的组合最终确定专家所属的观念象限。透视表分析可以根据不同的分析目的通过不同维度（如专家级别、专家所在区域、医院级别等）来进行分析，同时该工具还允许查看不同意和强烈不同意的原因。该工作与洞见问卷调研除了可以相互验证外，还可以相辅相成，互为补充。

针对产品X，医学部先后开展的洞见调研和专家观念分级最终改变了产品定位和市场策略，使得药物选择的路径更加清晰化，充分实现了洞见的价值。

产品生命周期管理

通常一个药物都会经历导入期、成长期、成熟期以及衰退期，而经过畅销的成熟期后，使产品重新焕发生命力，进入一个新的成长期，是每个药企不断追求的目标。很多原研药都是先在中国以外的欧美市场上市，几年之后才会进入中国市场，这时候很有可能面临专利悬崖的问题，专利悬崖来临之前的时间对药企来说非常宝贵。鉴于此，药物在中国上市之初就应该考虑产品生命周期管理的问题，通过扩适应证最大化药物在专利期的生命力，这也是医学部发挥医学驱动的重要时刻。

传统扩适应证主要通过以下三种途径：（1）开展3期注册临床研究，适用于所有疾病类型；（2）通过免临床获批适应证，可以承诺或不承诺上市后研究，该途径更多适用于罕见病；（3）真实世界数据，一种新的扩适应证方式，贝伐珠单抗是第一个通过真实世界数据改变适应证的药物。2019年5月29日国家药品监督管理局发布征求意见稿，将真实世界证据纳入支持药物研发的基本考量，针对真实世界数据的应用场景，征求意见稿给出了明确的定义，包括罕见病治疗药物、修订适应证或联合用药范围、上市后药物的再评价、中药医院制剂的临床研发、指导临床研究设计以及精准定位目标人群。这三种方式各有利弊，主要应该评估疾病的流行病学数据、临床未满足的需求、药物治疗疗效安全性、企业将投入的时间和经济成本、注册路径被药监局接受的可能性等。

在药物X刚被NMPA审批时，已经着眼于另外一个适应证的扩展工作，在医学团队的学术引领下成立了项目组，通过多维评估最终确定申请新的适应证。从未满足的临床需求角度出发，通过临床专家拜访，发现药物X在另一适应症中的临床需求更迫切，且针对于对应疾病而言，X拟申请的适应证是部分患者各大权威指南推荐的标准治疗。基于流病数据，中国人口基数庞大，病例数全球第二，预示着广阔的市场前景。针对药物本身，拟申请的适应证早已获得FDA和EMEA的审批，大量研究数据证实了该药物用于拟申请适应证的疗效和安全性，但是缺乏在中国人群中的治疗证据。而立足于药企，更希望通过“短、平、快”且投入更少的方式获得一个新的适应证。基于这些考量，选择何种注册路径更有利呢？注册三期无疑会增加审批时长，延长适应证获得的时间；而真实世界研究需要足够长的时间收集足够大的样本量，并且主要疗效和安全性数据可以体现该药物的优势所在，同样不可行。免临床获批同时承诺上市后研究是一个更好的抉择，既争取了更快上市新适应症的时间，同时可以通过上市后研究的设计来控制成本。虽然缺乏中国人群的使用数据，但是针对已获批的适应证，该药物在中国患者中开展过3期研究，其收集到的PK/PD数据并没有显示与高加索人群的差异，因此不需要再考虑人种差异，支持免临床上市申请。研究设计是一个难题，考虑到指南和现今临床常规治疗方案并没有金标准，而国外开展的3期研究已经距今10年余，临床治疗更新速度快，已经不再具有参考意义，那么随机对照研究不再适用于此情景。其次是非干预性研究，但是考虑到药物价格，研究实施障碍较多，也不是首选。最后是前瞻性单臂研究，可以在耗时短、投入少的同时提供中国人群的疗效和安全性数据。

医学部在此过程中发挥了充分的医学驱动力，调动内部各个职能，与本地及全球注册部、策略市场部、药物警戒部、研发部多方的努力下，免临床上市新适应症的注册路径最终获得CDE审批通过。

数据生成

如果说洞见是医学事务的灵魂，那么数据就是一个产品的灵魂，数据决定了一个产品的位置。在一个新产品上市之初，应该去临床中寻找存在的data gap，进而通过数据生成来协助临床的精准决策。Data gap可以关乎诊断（如实体瘤中某个基因型的检测）、治疗、特殊患者人群等。填补数据空白需要及早布局，因为数据生成需要时间。数据生成可以是HEOR研究，辅助产品医保谈判，也可以是临床研究，确定某类人群的最佳剂量，还可以是真实世界研究，辅助临床精准选择最适患者人群，取决于产品的发展需求。

在X产品上市后，虽然3期注册研究是在首次治疗的患者中开展，但是在临床使用中更多医生选择用于再次治疗或者首次治疗中基线情况较差的患者，以致临床获益与3期研究结果差距较大，降低了医生继续使用该产品的信心。为了能在短时间内解决该问题，考虑到产品刚在国内上市，用药患者数较少，而欧美国家已经上市10余年，因此决定利用欧美国家的数据库搭建药物疗效与患者特征的疗效预测模型，刻画最佳获益人群特征，之后在中国人群中进行验证。基于现有大数据库的分析产生证据，相比临床研究成本相对较低，且耗时更短，可以更好地辅助决策支持系统，指导临床实践。

在本例中，医学团队在产品X上市过程中无疑是医学驱动的角色，准确定位其自最具价值的三个重要方面，同时也是影响产品未来发展命运的关键因素。在上市初期开展高质量的洞见调研，为医学和市场策略提供了基石，改变了上市初期既定的市场策略和产品定位；在新产品在国内初上市之际及早考虑到专利悬崖的问题，启动扩适应证的项目，并通过学术引领一系列的评估分析，充分调动内部资源，制定了非常合理的注册路径，并最终获得CDE认可，充分利用专利悬崖前的时间最大化产品生命里；数据生成让临床决策更加精准，更加清晰地描绘最佳获益人群，使得医学故事不再冰冷。未来，医学驱动可能不再限于传统的方式，在智能手段的推动下，医学驱动会更加智能化、更加精准化。

新产品的成功上市成功无疑是各个职能部门跨部门合作的结果，医学事务在新产品上市中扮演越来越重要的角色。面对更加循证化的临床需求，医学部应该最大化自身价值，在产品上市初期更早的出击，通过高质量的医学洞见确定符合临床需求的医学策略，通过更加巧妙的方式实现产品生命周期管理，并为临床决策提供更多的数据生成，这是新产品上市中医学部应该发挥价值，实现医学驱动的非常重要的三个维度。