游苏宁：关于循证医学的惊人之语
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文/游苏宁
250年前先哲曾描述，医生们开着自己不太熟悉的药，诊治着自己不甚了解的病情，评判着自己一无所知的人体。
100年前，医学教育家、现代医学之父威廉·奥斯乐指出医学实践的弊端：历史洞察的贫乏、科学与人文的断裂、技术进步与人道主义的疏离。这三道难题至今仍然困惑着我们现代医学及医疗的发展与改革。循证医学其实带给我们很多好的方面，它就像一座桥，只是目前深陷迷雾中。
循证医学的定义，是以证据为基础的医学，先辈们创立该体系，主要是为了弥补长期以来统治临床医学领域的经验医学模式的不足。它是一个庞大的理论体系，具有非常丰富的内涵，与临床医生关系最密切的是随机化临床试验以及各种临床诊疗指南。循证医学推翻了太多的推断、直觉与假设，在很大程度上影响并改变着我们的实践行为。
循证医学曾于20世纪90年代涉足制药行业，那时候医生能抵御住医药代表的糖衣炮弹，因为药品的各种宣传资料缺乏循证医学的证据。渐渐的，制药行业开始意识到，循证医学更多的是一种契机而不是威胁。权威杂志上发表药品的相关研究，所带来的收益远远超过数千名医药代表的销售业绩。
近几十年来，循证医学体系正在走向崩溃，它常常迫使医生做未必正确的事情。如今的循证医学就像一把已经上膛的枪威胁着临床医生——你最好乖乖按照最佳证据做。过度诊疗之风愈演愈烈，循证医学在其中起到推波助澜作用。
统计学有句名言——只要你拷问数据，数据就会招供。给大家介绍两本非常有名的书，一本叫《数字是靠不住的》，另一本叫《统计数字会撒谎》，在全球已经畅销60年，作者在书中描述到“统计数字就像美女身上的比基尼，露的部分引人遐思，没露的部分才是最重要的”。
循证医学应该研究的重点，包括疾病的自然病程、非药物治疗手段、现有诊断标准的不足之处、如何严格规范利益冲突、重视药物的长期获益、鼓励反对和质疑的呼声。如果我们不尽快处理它的“蝼蚁之穴”，那么“千里之堤”的溃灭指日可待。
判断随机对照试验的价值，应该是看（1）其设计是否合理；（2）是否真正随机分组；（3）样本量，规模越大科学性越强；（4）统计学处理方法是否合理；（5）疗效判断标准，应尽可能与临床实践保持一致；（6）随访时间，越长所得结果越接近临床；（7）临床意义与实用性；（8）终点设置，越“硬”其临床价值越大。
我们都知道，大数据时代需要穷举，要的是全体，不像循证医学，要随机。中国为什么难以实现医疗大数据，就像打麻将，很多人的习惯就是“看着上家，防着下家”，因此共享数据非常困难。
BMJ在线论坛上，75%的医生认为循证医学正在走向崩溃。我们要警惕循证广告不假思索地推广临床试验结果，临床上遇到的多数患者都不符合研究的入选标准，所以有可能产生不良后果。由大公司支持的试验及其对指南的巨大影响已经成为循证医学发展的障碍。
利用已发表文献，根据文献质量进行加工整理，通过整合大数据信息，形成的二次文献结论，作为一种采用科学的方法指导临床实践，本身具有重要的临床意义和科学价值。但是客观量化的文献质量分级，并不能智能化主观判定假数据。我们真正质疑的并非循证医学体系本身，而是认为其正在被不恰当地利用。
科研的本质是探索未知世界和寻求学术真理，今天有许多人为职称、地位、名利、金钱而进行研究，循证医学只是一种工具，无所谓好坏。只有少数人阅读文献，更多的医生只是通过各种学术讲座来获取相关知识。有些医生的学术讲座，幻灯都不是自己做的，而是厂家做的。很多时候，无形之中就做了厂家的代言人。另外，由于阴性结果没有商业利用价值，所以很少有人推广。
各种基金项目以及绝大多数的学术研究都要依赖于制药行业雄厚财力的支持。各家药企与循证医学结为盟友，联合为一些漏洞百出的理论提供证据支持，从而拓宽药品的适应证，以至于现在临床医生对每一种疾病都能开具出相应的治疗药物。
制药公司资助对研究有影响，有学者回顾了Medline和Embase数据库所收录的有关某领域的治疗学的随机对照试验，运用荟萃分析的方法分析。发现制药公司资助的研究结果，明显优于其他研究经费资助的研究结果。虽然是随机双盲的对照试验，其结果还是明显地被夸大了，平均超过4倍之多。
循证医学的精髓，是将最佳的外部证据、医生自身的经验和患者的意图结合起来，进行临床医学决策，三者同等重要。随机对照试验和荟萃分析不等于循证医学，而只是外部证据的体现。在缺乏可靠的外部证据时，医生的经验往往更加重要。
上学的时候，老师就经常对我们说，一定要多读文献才能进步，实际上并非如此。太多的医学文献充斥着误导性和假阳性发现，在已经发表的文章中，90%都是可以不发的。有人说，是不是你们“中华”系列的杂志是这样？其实不是的，全球都是这样。
给大家一个例证。31岁的舍恩进入美国贝尔实验室，他在不到四年的时间里，在《Nature》和《Science》杂志上共发表了17篇研究论文，当时全世界都认为他很快就能获得诺贝尔奖。我的一个同行，美国的一个科学记者，持续跟踪了他四年，最后证明，17篇文章全部造假。
20世纪50年代，一位伟大的美国科学家说过一句话，“人类很可悲的一件事，是今天我们从杂志上学到的知识，十年以后将会被证明一半是错误的。更为可悲的是，十年以后我们依然不知道哪一半是错误的。
在现有的3800万份公开发表的文献中，被他人引用超过200次的只有0.5%，引用超过1000次的论文罕见，被视为经典之作。而有一半论文从来没有被引用过。最常被引用的1000多部学术著作，更多地出自团队之手。
那我们不禁要问，有这么多的审稿人，为什么发表的研究结果还会有错呢？研究发现主要原因有4点：（1）研究规模小；（2）药物或疗法的效应低；（3）与研究有关的利益纠葛复杂；（4）研究领域太热门。大规模的筛查反映人口医学不顾个体间的差异，一味倡导非必要的医学测试和手术治疗。
我们再来看看临床研究乱象。由数十亿美元的营销利润催生临床研究乱象，科学研究已经沾染上了铜臭，充斥着虚假信息、错误诊断、临时数据、标准混乱、偷梁换柱的不可信的问卷调查，统计学意义显著而临床应用上毫无价值的研究实验，难以甄别的假数据，更利于结题或发表。
我们一直跟年轻医生说，你投稿，往越专科的杂志，你的“对手”就越多，被“枪毙”的可能性越大。所以我建议大家，投稿要优先投综合性的杂志。我们对审稿人的研究发现，他们对自己看不懂的东西，很少说不同意。（笑）
我们知道，医生的使命是治病救人。最近有句很有名的话，转述给大家，生命是什么？是一种死亡率为100%的性传播疾病。医院是什么？自古以来就是坟墓的接待使。而制药企业的使命，就是无论我们感觉有多良好，都要硬给我们扣上疾病的帽子。没有所谓的“证据”支持，压根别想在各大指南中占有一席之地。至于循证医学中的各种筛检项目，则是像一台健康牌的联合收割机，源源不断地为过度诊断和各种投诉抱怨缴纳着保释金。
我们说医学好像胡杨，立千年而不倒。医学界许多伟大的发现，都是学术界和产业之间密切协作的结果。现在已经很难找到与生命科学产业无关的专家级医生。最近美国的一项对50所拥有医学院的大学调查显示，每位研究者每年平均能收到33417美元的产业资金。美国FDA严重依赖生命科学产业提供资金，2010年已经达到12.5亿美元，占其整个药品项目预算的46%。
在癌症的治疗方面，我们也应反思。化疗是让患者进行毒性治疗，响应率极低。大多数有安慰剂控制的临床试验收效甚微，只能延长1-3个月的存活期。恶性黑色素瘤对标准化疗的响应率为15%，平均延长患者2个月的生存寿命。关键的临床试验显示，生物制剂仅能延长癌症患者生命1-5个月，几乎没有可能治愈。
女性的激素替代治疗，认为可以预防心脏病而风靡数十年。最近美国妇女健康学会对16000名健康的绝经妇女进行对照研究，发现实验组患乳腺癌、心脏病和心脏病发作、中风以及高风险血栓的概率明显高于对照组。其代价远高于降低结肠癌和髋关节骨折的益处，原本15年的研究6年后被叫停。
最近还有一项更骇人听闻的研究，非心脏术前常规使用β受体阻滞剂，荷兰专家的学术造假使得欧洲心脏病学会一指南致80余万人死亡。该专家牵头的2项临床研究表明：非心脏外科手术患者，围手术期使用β受体阻滞剂有心脏保护作用，其结论被2009年版指南采纳。最近对11项临床研究结果进行荟萃分析，围手术期使用β受体阻滞剂患者的死亡率较对照组高27%，估算欧洲80万人因此死亡。
数字不说谎，但说谎的人总拿数字做文章。
我们应利用互联网来支持透明和诚信两大基本目标。建议大家有空上一上维基，它是一个任何人都可以在上面做出贡献的网站。现在医学专业人士所能得到的科技文献信息是不充分且存在偏见的。我常说，苦不苦，想想红军二万五，累不累，想想我们开的会。现在的我们，有多少时间在认真读书呢？顶级生物医学期刊已经实行希望发表的临床试验要在网站上登记的要求。大型医药企业与学术界的联系日益紧密。
我们今天已经走到了生命科学的大数据时代，生命科学会成为世界的主角。数据爆炸使科学的研究方法都落伍了，不要随机样本，而要全体数据。统计学盛行不过百年，但现在已经过时，最好的统计方法就是穷举，全数据模式：样本=总体。医学的临床实践领域将会被彻底地革新，导致其创新的力量为互联网。
我个人觉得，在中国，医生是一个幸福指数非常低的职业。我们一直说医生非常忙，而在这争分夺秒的忙碌中，却错过了一生的风景。
作者简介：游苏宁，1962年出生，现任中华医学会继续教育部主任。1985年毕业于同济医科大学医学系本科，同年加入中华医学会杂志社。在杂志社从事科技期刊的编辑工作近30年。历任助理编辑、编辑、副编审、编审，编辑部主任、社长助理、副社长、副总编、总编、社长兼总编。是全国多所著名大学的特聘教授。我国消化领域著名专家汪鸿志教授在介绍其出场时评价，“他走过几十个国家，他的朋友遍世界”。
