专利无效率达75%以上?新药研发恐陷中国式创新悖论

“近年来,原研药专利包括化合物专利在内的无效案往往呈现出令人费解的结果。一方是耗费10-15年以上及平均26亿美元开发成本、最终令患者受益的成功创新药,其专利常会认为不具备创造性而遭无效;另一方是几乎没有研发过任何创新药的专利挑战者,似乎总声称能轻易发现原研药,并可能说服复审委和法院信服这一点。”4月21日举行的2018中国知识产权保护高层论坛上,来自阿斯利康(中国)公司知识产权部门负责人徐锋首次提出了他的“原研药创新悖论”。在专利局相关部门官员及数位法官均在场的情况下,这一颇为激烈且甚为敏感的言论在当时瞬时引发了热烈讨论。

China IP 记者随后跟踪采访了这位在美国有过十数年医药领域专利律师执业经历的“海归”。采访开始前,他向记者提供了一份有关国内原研药专利无效率的数据表(见表一),表格看起来十分简洁,制作方法也不复杂,即将复审委官方网站上公布的涉及原研药的专利无效案进行统计归纳,而得出的结论却令记者感到吃惊——在专利复审阶段,几乎大于75%的原研药专利被无效,其中化合物专利被无效的可能性大于50%。由于复审委网站并没有将2015年以前所有的相关案例予以公布,尽管这份表格因为参数问题并不一定能全然真实地反映客观情况,但颇令人意外的是,在China IP记者随后的多方采访中发现,无论是国内外药企,还是律师及代理人,鉴于近年来原研药专利包括化合物在内的专利无效案屡见报端,多数人对这两个数字的直观感受是——并不觉得惊奇。

“当然,仿制药往往会选择那些稳定性并非牢不可破的专利来发起挑战,所以单纯就这个数据而言,并不能直接推断出复审委对化合物专利持消极态度。”一位不愿透露姓名的Top10药企专利总监(以下称A先生)告诉China IP记者,“但国内的现实情况的确不容乐观,化合物专利一旦缺乏足够的实验数据,其专利的状态就会变得非常不稳定。尽管在国外,这通常不是一个问题。

在刚刚过去的5月,恒瑞医药的硫培非格司亭和正大天晴安罗替尼两个重磅一类新药的获批,让业内再次看到了中国原研药发展的曙光。随着大批新药在未来陆续出现,用专利来激发医药创新,或许不再只是外资药企的呼声。采访中,中伦律师事务所合伙人程芳表示:“如果经过实质审查后的化合物依然存在很高的无效率,这种情况并不利于专利制度的利益平衡和整个系统的高效运转,长此以往,也将打击权利人的信心,不利于激发和鼓励创新。”

原研药专利无效审查尺度趋严

China IP记者分析这份统计表时发现,在被无效的原研药专利中,化合物专利在2014年以后占据的比重开始上升,无效理由常常是缺乏专利法22.3下的“创造性”。2014年之前,针对化合物专利提起的无效审查案件共有2件,其中有1件被无效;2014年至2018年的4年间,化合物专利无效审查案件增至9件,其中5件被无效,4件对修改后的权利要求维持有效,无效率超过50%。而据徐锋介绍,作为医药研发创新中最为核心的专利,这种药物和活性成份本身的专利在欧美国家被无效的可能性是非常低的。“我在美国做专利律师的十几年职业生涯里,所见过的化合物专利被无效的案子也仅有1例。”

2017年10月17日,专利复审委公布第33591号专利无效宣告决定,宣告阿斯利康研发的抗血小板凝聚药物替格瑞洛化合物发明专利(99815926.3)因不具备创造性而全部无效。据徐锋介绍,作为替格瑞洛的关键核心专利,涉案化合物发明专利及其家族中相应的授权专利在全球超过50多个国家已获得认可和保护。2017年,替格瑞洛被纳入国家医保,并实现全球销售额超过10亿美元,巨大的市场诱惑也激发了对手的多起专利挑战。在韩国,替格瑞洛先后被12家仿制药企发起挑战后仍维持了专利有效性;在美国,经历了再审程序后其有效性最后亦被维持。“但唯独在中国,替格瑞洛的专利被无效了。对于类似的、甚至是同一件专利的有效性判断,结果与国际上的判定结果完全截然相反。尽管从表面来看,中国对创造性的分析和美国还是具有一定相似性的。”徐锋说。

化合物专利之外,晶型专利、制剂、制备方法等药物次级专利近年来也遭遇同样的“高门槛”。江苏正大丰海制药有限公司知识产权总监吴鹤松告诉China IP 记者:“过往发现一种新晶型,考虑到晶型出现的不可预见性,并不需要相对于现有技术具有太多意料不到的技术效果的实验来证明即可获得授权。然而,近期的案例表明,这些晶型要么专利申请难以获得授权,要么专利被轻易无效。”采访中,A先生则直言,对于晶型专利而言,除非说明书有足够的数据用以证明其在某一个技术效果方面取得了非常长足的、跨越式的进展,否则只有死路一条。“从近几年我们看到的案子来说,几乎没有任何晶型专利能够达到中国专利复审委的标准和要求。”

事实上,在采访中China IP记者发现,较之欧美国家,中国的审查尺度更为严苛早已是国内药业共识。而相比专利申请,专利无效宣告程序中对于创造性的审查标准则又提得更高。“这样的高标准有利于仿制药的发展,在特定时期具有积极意义。但是,近几年中国新药研发的形势已经发生变化,创新药不再只是外资药企的独角戏,国内企业新药研发也已风生水起。”药明康德知识产权主任刘辉告诉China IP记者。据他介绍,国内已经涌现了大批生物科技公司,这些企业创立之初的使命即是研发新药;一些实力雄厚的仿制药企业也开始大举向新药研发转型,进一步助推了中国新药研发的热潮;同时,一些专门提供一体化新药研发服务的平台将VIC模式推向了新的高度,“这些企业在做化合物设计的时候,已经把专利性作为评价化合物是否能够成药的硬性指标,即所谓‘No Patent, No Drug’。”刘辉说,“新药研发往往九死一生,国内企业也需要国家给予强有力的专利保护来支撑创新药的研发。”

值得一提的是,从药监系统来看,政府近两年开始频频释放出保护创新药的信号。从食药监局和两办两次发文提出要建立药品专利链接制度,2018年4月12日,国务院总理李克强在国务院常务会议上宣布“对创新化学药设置最高6年的数据保护期,保护期内不批准同品种上市。对在中国与境外同步申请上市的创新药给予最长5年的专利保护期补偿”。数据保护制度和专利保护期延长的提出,再次彰显了国家对药物创新的有力支持。“三个政策的出台相信会对中国原研药发展产生很好的促进作用。然而很重要的一点是,如果专利可以很容易被无效的话,专利缺乏稳定性和可预期性,那么所谓的专利链接、专利期延长等建立在专利有效性基础上的制度福利很可能会沦为空谈。”A先生强调道。

外资药厂的担忧不无道理。如果说大多数被创新时代裹挟的中国药企目前尚能独善其身,而几乎所有的专利挑战仍是对准外企。“越有价值的专利,背后必然是市场巨大的药品,其被无效的动机也就越大。目前有专利的原研药依然是外企领头,其被‘攻击’的概率自然也就越高。随着中国药品专利链接制度的推出,首家挑战专利成功的企业还能够获得一定期限的市场独占期,高价值的专利被挑战的可能性就更高。”吴鹤松向记者分析道。可以预见的是,未来对于外资药企的专利挑战或许只会更多。压力之下,外资药厂是否会调整在华策略?

“中国有着十分庞大的市场,外企实际上是非常希望能把新药尽早引入中国,这是毫无疑问的,但中国的知识产权保护环境也是他们不得不考虑的重要因素。因此,无论是从小分子还是现在逐渐兴起的大分子药,事实上进入中国的新药往往已经是第二波、第三波。第一波市场通常是在欧美这种知识产权保护较强的国家,若干年之后这些药才会进入中国。”徐锋说,“不仅是新药引入的问题,是否在中国成立研发中心、设厂生产等关键决策上,对外企而言,IP都是一个非常重要的考量因素。”近两年,外资药厂在华研发中心掀起撤离潮,艾伯维、葛兰素史克、礼来制药、GE等大型药企一时间相继关闭在华研发中心,在China IP记者的采访中发现,撤华潮背后有许多复杂的原因,然而,“中国的知识产权环境会直接影响那些面向中国市场的研发项目。”

另一方面,“合谋求生”也成为外资药企与本土药业实现共赢的重要战略。近年来,辉瑞、罗氏、礼来、阿斯利康等制药巨头纷纷与国内制药公司在创新药方面加强研发和授权合作,“创建良好的知识产权环境,在尊重彼此知识产权前提下的合作在未来会更加频繁。”徐锋说。

补交实验数据 分歧大于共识

“从目前的审查实践来看,创造性是专利申请被驳回、专利被无效的高频理由,审查员在把握的时候也采用了较高的标准。”吴鹤松说,“进一步分析这些创造性理由,往往可以看出其与说明书中没有提供足够的实验数据有关。”

在进一步证明专利创造性时,补交实验数据显得举足轻重。当审查员认为权利要求缺乏创造性,专利申请人可以通过补交实验数据来证明权利要求相对于现有技术具有突出效果而具备创造性。2017年,国家知识产权局修改《专利审查指南》,其中明确“对于申请日之后补交的实验数据,审查员应当予以审查”,删除了前版“申请日之后补交的实施例和实验数据不予考虑”的内容。“然而在实践中,真正采信当事人补交实验数据的情形极少发生。”原北京高院法官、现北京安杰律师事务所合伙人刘庆辉表示。究其原因,则是担心动摇中国的专利先申请原则。

采访中,刘庆辉通过引入北京高院审理的两起案例,总结了北京高院采纳当事人补交实验数据的原则是不得引入新的技术内容,不得破坏专利先申请原则。其具体标准是:补交的实验数据系采用涉案专利申请日前的实验方法获得的;所证明的技术效果是原专利申请说明书明确记载的技术效果。

而药企普遍感觉实践中这一采信标准被过度严苛地解读和应用,造成大部分情况下后补的实验数据不被考虑。药明康德刘辉表示,拒绝采信后补数据,实际上是在要求申请人完成所有测试之后再申请专利。这样的导向,既拔高了新药专利的决策成本,也缩小了仿制药的跟进窗口。新药研发本就是你追我赶的竞技场,加之化合物设计的空间有限,容易出现研发撞车,抢先布局专利可能意味着站在了竞争制胜点。“如果申请人实际已先于对手积累了足够专利授权的必要数据,但因没有获得所有数据不敢申请专利,而对手却在没有完成全部研究的情况下抢先布局专利,那么申请人就只能把市场拱手相让了,这样的决策成本无疑是过大的,把所有的测试都做完再申请专利,也会延长创新药实际享受的专利期限,同时不利于技术的推广和仿制药的跟进。”刘辉说。

值得一提的是,据刘庆辉介绍,最高人民法院曾在过去两起相关判决中,对采信当事人补交的实验数据发生了从严格到相对宽松的态度转变。2018年6月1日,最高院发布《关于审理专利授权确权行政案件若干问题的规定》(简称征求意见稿),其中第13条规定:“化学发明专利申请人、专利权人在申请日以后提交实验数据,用于进一步证明说明书记载的技术效果已经被充分公开,且该技术效果是本领域技术人员在申请日根据说明书、附图以及公知常识能够确认的,人民法院一般应予审查。化学发明专利申请人、专利权人在申请日以后提交实验数据,用于证明专利申请或专利具有与对比文件不同的技术效果,且该技术效果是本领域技术人员在申请日从专利申请文件公开的内容可以直接、毫无疑义地确认的,人民法院一般应予审查。” 对此,刘庆辉认为,征求意见稿确立的标准偏严,不利于创新型医药企业的发展。

“最高人民法院的本意应当是在适用专利法第26条第3款时对当事人补交的实验数据采取相对严格的审查标准,而在适用专利法第22条第3款时则采取相对宽松的采信标准。根据征求意见稿第13条的现有表述,第2款的审查标准比第1款的审查标准还要严格,这应当不是最高法院的本意,属于表述上的瑕疵。”刘庆辉说。

对比欧美的做法,在采信补交实验数据上则显得较为宽松。据A先生介绍,从目前国际的通行做法来看,欧美国家通常会允许补交实验数据,作为一种补充性的证据,由审查当局来考虑这些数据是否可以进一步证明该发明的可专利性。“但这条路在中国很难行得通,只要说明书里没有明确记载,尽管我们有数据也是很难被采信的。”A先生无奈地指出,“药物开发的周期非常长,往往需要十数年,事实上很多数据在申请专利的时间点是不可能获得的,也就没有可能记载在原始的专利说明书中,但这些数据在后期维持可专利性的时候又可能变得不可或缺。”徐锋同时也指出,在实践中,补充的实验数据主要是同复审委指认的最接近现有技术来进行比较,而最接近现有技术往往在专利无效程序中才被提出,“权利人无法在专利申请时预先知道。”

对此,刘庆辉认为,对专利先申请原则的把握不能过于机械,不能仅因为补交实验数据所证明的技术效果未在原说明书中明确记载,就认定其为新的技术内容而拒绝采纳。只要补交的实验数据所证明的技术效果是本领域技术人员基于专利申请日的知识和能力,根据原说明书公开的内容(包括明确公开和隐含公开的内容)能够明确得到或者推导得出,就应当予以考虑,这样做并不会破坏专利先申请原则。

“众所周知,医药领域的创新成本非常高,为了有效地保护创新,对医药专利权的要求不能过于严苛,对医药发明的技术效果的披露及补交实验数据的要求不能太高。在补交实验数据方面如果可以采取相对宽松、合理的标准,允许当事人补交实验数据来进一步佐证相关的技术效果,消除审查员的疑惑,巩固审查员的内心确信,从而获得专利授权或者维持专利权的效力,这对于保护医药发明具有积极意义。”刘庆辉表示。

创造性审查是否应着眼全局

研发一种新药,到底有多难?

通过塔夫斯药物发展中心研究报告显示,一个原研新处方药开发至获批上市的总费用近年来已增至26亿美元,从早期研发到获批上市,至少需要10-17年,甚至更久。相比20年的专利保护期,这一时间显得有些漫长。

“每一个原研药的研发,它的背后都有不一样的故事,但是经历的曲折和需要的创意肯定是相似的。”徐锋说。事实上,在做专利律师之前,徐锋更早的身份是在美国从事新药研发工作。用他的话来讲,新药研发过程中的艰难险阻仅靠罗列数字是远远不能反映的,其艰辛甚至超过传说中的“九九八十一难”,血本无归时常可见,并无人理解与同情。

在新药研发的早期探索阶段,围绕生物靶点往往需要设计合成测试5000-10000个化合物,运气好的话,其中有一个化合物才可能会成药,这一过程通常在实验室进行,一般需要3-6年;之后进入一期、二期、三期临床试验,又将花费至少6-7年甚至更长的时间。不幸的是,经历了欣喜若狂的前期成功后,在进入三期临床时却以失败告终的新药并不在少数,此时很可能已投入数亿美元和十数年的心血。“做新药研发实际上有时更像大海捞针,找到一个既有很好疗效又不具有很大毒性和副作用的药的几率是极低的。不仅仅只是需要投入时间精力和金钱,很多时候也是靠几分运气的。”徐锋说。

2017年,葛兰素史克关闭了2007年建立在中国的神经科学研究中心,标志着神经科学已经不再作为其核心研究方向,十年心血可谓付之东流。神经科学作为人类目前最难攻克的药物研究领域,鲜有药企涉足其中,而此前美国强生、辉瑞等在内的数家公司也先后关闭了神经系统药物的开发工作,失败率和高成本挑战,成为他们不得不面对的现实问题。“从某种程度而言,药物研发事实上也为人类探索未知领域作出了很大的贡献,但这一切活动多是通过私人企业进行的,私人企业需要能够保护付出的努力。一旦一种新药获得成功,专利几乎是唯一一种可以保护其市场的有效机制。也只有这样,企业才能收回一部分成本,使得研发可以继续进行。”

在近几年的专利无效案中,缺乏创造性常常成为原研药专利被无效的理由。据悉,挑战者通常会找一篇对比文件(往往是同一专利权人在研究早期时申请的专利),认为本领域技术人员能够在对比文件中通过对“最接近现有技术”中某些功能团的修改或替换即可以得到该发明,从而该发明相对于对比文件中的技术显而易见。在徐锋看来,这类分析在实践中常常利用甚至依赖事后诸葛亮的后见之明。“知道了谜底,再从已知信息中拼凑出这个谜底是很‘容易’的。”据他介绍,为避免这种“事后诸葛亮”的分析方式,美国司法实践对于涉及医药分子创造性的审判中,往往会对专利挑战者提出几个“为什么”:面对数量庞大的对比文献中的已知化合物,本领域普通技术人员为什么会选择其中某一个化合物来作为解决问题的起点;该起点化合物中有许多可以进行功能团修饰的位置,以及众多可用于修饰的功能团,为什么本领域普通技术人员会从如此多的可能组合中只选择某些特定组合;最后,挑战者还必须说明本领域普通技术人员能否合理预期经过修饰的化合物具有相关性质。“如果专利挑战方不能用‘清晰的、令人信服’的方式来说明这些问题,则难以证明化合物缺乏创造性。”

采访中,程芳律师向China IP记者介绍了美国在创造性审查时的实践经验。据介绍,中国专利法下创造性的要求通常可以对应美国专利法下非显而易见性的概念。美国最高法院1966年在Graham案中确立了非显而易见性的判断方法,并引入了相关的辅助判断标准,例如,商业上获得成功、解决了长期渴望解决的技术问题、克服了他人面临相同问题的困难而获得成功、业内好评及被竞争对手仿制等,均可以用于说明某项发明的非显而易见性。“比较中、美两国的司法实践,美国对于商业成功、解决长期渴望解决但未能成功的技术难题等辅助判断标准的重视程度较高,而中国的专利审查实践中罕有直接依据辅助判断标准认可创造性的例子。”程芳说。

“国外对于创造性的审查往往结合各种存在的客观证据,是一个综合性的考量。相较之下,目前国内对创造性的判断方式通常会显得机械简单,把一个具有丰富社会效果、科研技术背景和内涵的创造性问题割裂看待,时常简单地演变成用‘说明书是否有数据’来决定能否支撑该技术效果。”徐锋犀利地指出,任何一个新药的创造性,绝非一个纯粹的法律问题或技术问题,在解决人类健康领域所需要的空白时,法律也应将其置于更大的社会架构里。

mrclub

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