全新靶点！科学家发现新型抗生素候选药物manikomycin

由 mrclub · 来源:医药代表(MRCLUB) · 原创文章 · 2026年6月3日

McMaster 科学家发现新型抗生素候选药物 manikomycin，它通过结合核糖体 E 位点，阻断 tRNA 转位，为克服现有抗生素耐药性开辟了一条路径。

概览

这一发现于 6 月 3 日发表于《自然》（Nature），确认 manikomycin 是麦克马斯特大学（McMaster University）研究人员发现的一种临床前抗生素候选药物。
manikomycin 的作用机制是结合核糖体 E 位点，并阻止 tRNA 的 3′ 末端进入该位点，从而阻断蛋白质合成中的转位步骤。
实验室测试显示，manikomycin 对沙门氏菌（Salmonella）、大肠杆菌（Escherichia coli）、克雷伯菌（Klebsiella）及其他肠杆菌科细菌等重点关注细菌和多重耐药细菌具有活性。
早期临床前数据显示，manikomycin 对人体细胞无毒性，并且在实验室感染模型中显示出疗效。目前，研究团队正在优化约 60 种化学衍生物，以筛选出可推进临床开发的先导化合物。
这一发现使用了针对龟裂链霉菌（Streptomyces rimosus）提取物的先进分级分离技术，从中发现了一种低丰度天然产物。该方法提示，即使是已被充分研究的微生物，仍可能产生新的抗生素。

新型抗生素 manikomycin 作用于全新的核糖体靶点

2026 年 6 月 3 日

传统上，抗生素发现主要依赖从真菌和细菌中分离天然产物，其中很大一部分来自放线菌。然而，人们普遍认为，能够产生抗生素的放线菌已经被充分挖掘，剩余可发现的新物质十分有限，这也推动了近年来抗生素发现流程向新方法转变。

不过，麦克马斯特大学研究人员的一项新研究，从龟裂链霉菌中分离出了一种新型抗生素，并显示其对多种细菌具有疗效，其中包括多重耐药肠杆菌科细菌。此外，这种名为 manikomycin 的化合物，是目前已知首个靶向大核糖体亚基 E 位点的抗菌药物，为一种全新治疗类别打开了大门。

“目前临床上开具的抗生素中，没有任何一种像 manikomycin 这样发挥作用，”加拿大安大略省麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学系教授 Gerry Wright 博士表示。“阿奇霉素不是，四环素也不是，没有一种是。因此，我们不仅发现了一种全新的药物候选物，也确立了细菌中的一个全新靶点，未来可能还可以利用这一靶点开发其他新药。”

这项工作发表在《自然》论文《一种天然缩酯肽抗生素结合细菌核糖体 E 位点》中。

这一发现是 Wright 实验室在一年多时间里发现的第四个新型抗生素候选药物。在抗生素耐药性日益成为全球威胁的背景下，这也凸显出一种有前景的药物发现新路径。

鉴于目前使用的许多抗生素都以核糖体为靶点，细菌已经进化出针对这类药物的广泛防御策略。然而，一种靶向核糖体不同部位的药物，将不会面临相同的耐药机制。

作者写道，manikomycin 结合在细菌核糖体大亚基的 E 位点，“阻止 tRNA 的 3′ 末端进入 E 位点，并以一种具有序列上下文特异性的方式，有效阻碍蛋白质合成中的转位步骤”。

“即便是新发现的药物，如果仍然攻击那些老靶点，也可能很快遭遇耐药，”Wright 表示。“但是，在整个医学史上，我们从未对这个特定靶点施加过任何选择压力，因此细菌并不存在针对 manikomycin 的既有耐药机制。”

manikomycin 的发现建立在 75 年前开始的一项研究工作基础之上。当时，科学家首次发现土壤细菌龟裂链霉菌能够产生土霉素，这是一种强效新药，后来帮助医学进入抗生素时代。

尽管这一突破是 20 世纪中期一系列类似发现之一，但龟裂链霉菌及相关细菌作为新抗生素潜在来源，早已被长期搁置。

“科学界有一种非常强烈的看法，认为这些细菌已经被彻底挖干了，也就是说，我们已经找到了所有能找到的东西，”Wright 表示。“我们实验室发现，事实完全不是这样。”

Wright 的团队与芝加哥伊利诺伊大学以及德国汉堡大学的合作者合作，使用一种先进的分级分离方法发现了这种新抗生素。通过从龟裂链霉菌产生的化学混合物中过滤掉土霉素和其他高丰度化合物，研究人员得以分离出那些多年来一直未被注意到的低丰度分子。

“通过分级分离，可能仍有大量物质有待发现，”Wright 实验室博士后研究员 Manpreet Kaur 博士表示。“重新研究链霉菌这类即便已被充分研究的细菌提取物，未来可能带来类似发现。”

Wright 团队目前正在推动 manikomycin 进入临床开发阶段。他们已经证明，这种新抗生素对人体细胞没有毒性，并且在实验室控制的感染模型中表现良好。这些都是早期开发路径上的关键里程碑。

目前，团队正在优化该药物的“滞留时间”，也就是其在体内保持活性的时间，并已经制备出 60 种不同衍生物，计划将其中表现最好的一个向前推进。